Investigadors de la Universitat i d’INCLIVA validen un mètode genètic per tractar la distròfia miotònica de tipus 1
Investigadors de la Universitat de València i d'INCLIVA han validat una nova metodologia per al tractament de la distròfia miotònica de tipus 1 a través de l'augment terapèutic del gen 'muscleblind' mitjançant el silenciament d'un altre, 'miARNs'. La recerca, que han realitzat en un model animal i han publicat en la revista Scientific reports, obri la porta a la reducció de l'atròfia i d'altres manifestacions musculars que es deriven de la patologia.
La distròfia miotònica de tipus 1 (DM1) és una malaltia hereditària rara, la causa genètica de la qual radica en una expansió de més de cinquanta còpies de tres nucleòtids (CTG) en el gen DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase). És el tipus de distròfia muscular més comuna en adults, amb una prevalença a nivell mundial d'un per cada 8.000 naixements. Clínicament, sol manifestar-se entre els 15 i els 35 anys. És una malaltia que afecta múltiples òrgans: la musculatura esquelètica, el cor i el sistema nerviós central.
La metodologia validada en la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) pel grup valencià ataca la malaltia en el nivell molecular potenciant un gen, muscleblind, que causa símptomes de la malaltia tals com ara atròfia, miotonia i cardiopatia mitjançant el silenciament d'un altre gen, miARN. Es tracta de petites molècules conegudes per la seua funció de reguladors de l'expressió gènica, algunes de les quals s'han vist alterades en DM1.
El treball publicat analitza l'efecte muscular del silenciament com una teràpia potencial per a reduir i alleujar els problemes musculars de la malaltia en una fase inicial, tals com l'atròfia que porta a la fallada respiratòria, la primera causa de mort en DM1.
La metodologia l'han creat investigadors del Departament de Genètica i de l'Estructura de Recerca Interdisciplinària de Biotecnologia i Biomedicina (ERI BIOTECMED) de la Universitat de València, i del Grup de Genòmica Translacional de l'Institut de Recerca Sanitària de l'Hospital Clínic de València (INCLIVA). El grup el dirigeix Rubén Artero, professor titular de genètica de la Facultat de Ciències Biològiques.
"Aquests resultats són prometedors ja que obren la porta a l'anàlisi en models cel·lulars i murins, amb la finalitat d'augmentar els graus d'expressió d'aquest gen com a diana terapèutica per al tractament de la DM1", ha indicat Rubén Artero.
Els símptomes més característics de la distròfia miotònica de tipus 1 són la dificultat per a la relaxació muscular (miotonia), la pèrdua de massa muscular (atròfia), les manifestacions sistèmiques cardíaques, respiratòries, gastrointestinals, endocrines, cognitives i altres, com cataractes.
Fins ara, les estratègies terapèutiques que s'havien provat en diferents models animals anaven dirigides a degradar el gen DMPK. Malgrat el gran esforç per a trobar una estratègia eficaç aplicable a la distròfia miotònica de tipus 1, cap ha arribat a la clínica. Per contra, una alternativa poc estudiada en DM1 és la modulació terapèutica de l'expressió gènica, que cerca augmentar o disminuir l'expressió endògena d'un gen per alleujar un determinat estat patològic.
Estudi a nivell muscular
L'estudi s'ha centrat en la patologia a nivell muscular i ha utilitzat mosques model amb 480 repeticions en múscul pel sistema d'expressió UAS/Gal4 i la presència d'un driver específic de musculatura, "Myosin heavy chain (Mhc)-Gal4". Aquestes mosques model DM1 es van creuar amb mosques que expressen unes construccions cimbell o sponge, és a dir, expressen l'ARN que contenen moltes dianes per a un miARN donat, la qual cosa crea una falta de funció d'aquest.
Així, en creuar els dos tipus es va aconseguir reduir la funció del miARN de manera específica en múscul. Utilitzant aquesta estratègia s'han identificat dos gens, dme-miR-277 i dme-miR-304, reguladors de l'expressió de muscleblind en el múscul de Drosophila. "Els resultats han estat sorprenents, ja que el model animal de DM1 va mostrar un increment dels nivells de muscleblind respecte dels controls en silenciar dme-miR-277 i dme-miR-304, respectivament", explica Estefanía Cerro, del grup de recerca.
L'eficàcia d'aquesta estratègia terapèutica també s'ha demostrat a nivell funcional, ja que l'augment dels nivells de muscleblind pel silenciament de dme-miR-277 i de dme-miR-304 era capaç d'augmentar la musculatura d'aquestes mosques. Així mateix, el silenciament d'aquests dos miARN millorava l'activitat locomotora de les mosques amb distròfia miotònica. Fisiològicament i funcionalment, ha augmentat la supervivència mitjana de les mosques.
Recerca en genòmica translacional
El Grup de Genòmica Translacional de l'Institut de Recerca Sanitària de l'Hospital Clínic de València, dirigit pel professor Rubén Artero, cerca entendre els mecanismes de l'origen i l'evolució de malalties genètiques humanes i descobrir teràpies i tractaments innovadors. L'equip ha publicat més de vint treballs sobre distròfia miotònica en revistes internacionals i ha sol·licitat set patents. La recerca que ara publica ha estat finançada amb el Pla Estatal de Recerca, Desenvolupament i Innovació del Ministeri d'Economia, Indústria i Competitivitat (MINECO).
