Un estudio de la UV y el ISS La Fe lidera un avance en el diagnóstico del daño hepático por medicamentos a través de la metabolómica

Un equipo de investigación multidisciplinar, liderado por científicos y científicas de la Universitat de València i del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (ISS La Fe) en Valencia, ha realizado avances significativos en la comprensión de los daños hepáticos inducidos por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés). A través de análisis metabolómicos, el estudio ha revelado una amplia variabilidad en las respuestas de los pacientes a este tipo de toxicidad, abriendo nuevas puertas para diagnósticos más precisos y seguimientos clínicos mejorados.

El innovador estudio de la Unidad Mixta (Universitat de València-IIS La Fe) de Hepatología Experimental, titulado “Exploring individual variability in drug-induced liver injury (DILI) responses through Metabolomic Analysis”(DOI: 10.3390/ijms25053003) ha revelado cómo a partir del análisis de los perfiles de metabolitos hepáticos detectados en el plasma de los pacientes, es posible comprender la naturaleza y el manejo de la hepatotoxicidad por medicamentos (DILI).

El DILI es una complicación hepática grave y heterogénea con importantes desafíos diagnósticos y pronósticos clínicos. En primer lugar, es difícil de diagnosticar porque presenta signos y síntomas clínicos comunes a la mayoría de afecciones hepáticas. De manera que su diagnóstico se hace por exclusión de otras patologías hepáticas y mediante el uso de escalas de probabilidad. Tradicionalmente, la afección hepática por medicamentos se presenta en varios fenotipos: hepatocelular, colestásico o mixto, que se clasifican en base a los niveles alcanzados con respecto a la normalidad de alanina aminotransferasa (ALT) y de fosfatasa alcalina (ALP). Este enfoque, simplista, no captura plenamente la diversidad de respuestas individuales frente a un mismo fármaco ni la progresión dinámica de la enfermedad hepática.

En un intento por examinar en detalle la diferentes respuestas individuales al daño hepático por medicamentos, se diseñó un estudio clínico en el que se examinaron muestras de plasma de 79 pacientes diagnosticados inequívocamente de DILI y en las que se analizaron los perfiles metabolómicos, a lo largo del proceso de la enfermedad, para identificar biomarcadores representativos de los distintos tipos de daño celular (hepatocelular o colestásico) y las diferencias existentes entre pacientes afectos por el mismo fármaco. De la integración de los datos y mediante la construcción de modelos predictivos avanzados, fue posible cuantificar la contribución de cada subtipo de DILI en el cuadro clínico de un paciente determinado, la gravedad del daño (en cuanto se diferenciaba el estatus metabólico del mismo individuo una vez restaurado su estado saludable), y como la magnitud y características del daño hepático evolucionaban con el proceso de DILI y su paulatina recuperación.

Como señala Marta Moreno, investigadora de la Universitat de València y autora principal del trabajo, “basados en los modelos que previamente habíamos desarrollado y validado, (https://doi.org/10.1007/s00204-023-03474-8), pudimos aplicar nuestra estrategia para a) monitorizar las variaciones individuales en las respuestas a un mismo medicamento, b) identificar transiciones entre sub-fenotipos a lo largo de la progresión de la enfermedad y c) detectar otras características metabólicas presentes en el DILI que no se identifican con los métodos clínicos estándar”.

En este tipo de estudios, “la precisión del análisis metabolómico, y el posterior procesamiento de los datos, es absolutamente clave para tratar de extraer una información clínicamente relevante para el paciente y al tiempo construir modelos matemáticos predictivos” ha señalado el investigador Guillermo Quintas, responsable de esta parte del estudio.

“La metabolómica aplicada al estudio de la hepatotoxicidad está conformándose como una potente herramienta para examinar los cambios en el patrón metabólico de las células, consecuencia del daño que éstas sufren como consecuencia de la hepatotoxicidad. Este patrón intracelular tiene reflejo en el medio extracelular (exo-metaboloma), y a partir de su análisis puede inferirse las alteraciones que las células o el órgano están sufriendo. De esos cambios en el patrón de metabolitos puede deducirse qué alteraciones metabólicas están sufriendo las células. A partir de aquí, puede extraerse mucha información útil para personalizar el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes con DILI,”, señala el profesor de la Universitat de València José Castell, coordinador de la investigación.

Un reconocido equipo de investigación

La Unidad Mixta de Hepatología Experimental, a la que pertenecen los autores del trabajo, está formada por personal docente e investigador de la Universitat de València y del Instituto de Investigación Sanitaria de La Fe. Se trata de un núcleo de investigadoras e investigadores, centrados en el estudio del hígado, del metabolismo hepático y de la hepatotoxicidad por medicamento, que ha obtenido un notable reconocimiento por su dilatada trayectoria, y contribuciones científicas, destacando por ser pioneros en el establecimiento de los cultivos de hepatocitos humanos, del desarrollo de métodos predictivos para identificar la potencial hepatotoxicidad de nuevos medicamentos, y de la terapia celular con hepatocitos. Han sido asimismo pioneros en la aplicación de la metabolómica al estudio de la hepatotoxicidad en pacientes y para el estudio de los mecanismos de hepatotoxicidad.

La Unidad forma asimismo parte del CIBERHED (Enfermedades hepáticas y digestivas del Instituto de Salud Carlos III y ha tenido una destacada y numerosa participación en Proyectos Europeos de Investigación, de entre los cuales, los más recientes han sido EUTOXRISK (An Integrated European ‘Flagship’ Program Driving Mechanism-based Toxicity Testing and Risk Assessment for the 21st Century) y ONTOX (Ontology-driven and artificial intelligence-based repeated dose toxicity testing of chemicals for next generation risk assessment), proyecto este último que sigue en vigor.