Un estudi de la UV i l’ISS La Fe lidera un avanç en el diagnòstic del dany hepàtic per medicaments a través de la metabolòmica

Un equip d'investigació multidisciplinària, liderat per científics i científiques de la Universitat de València i de l'Institut d'Investigació Sanitària de l'Hospital La Fe (ISS La Fe) a València, ha realitzat avanços significatius en la comprensió dels danys hepàtics induïts per medicaments (DILI, per les seues sigles en anglés). A través d'anàlisi metabolòmics, l'estudi ha revelat una àmplia variabilitat en les respostes dels pacients a aquesta mena de toxicitat, obrint noves portes per a diagnòstics més precisos i seguiments clínics millorats.

L'innovador estudi de la Unitat Mixta (Universitat de València-IIS La Fe) de Hepatologia Experimental, titulat “Exploring individual variability in drug-induced liver injury (DILI) responses through Metabolomic Analysis”(DOI: 10.3390/ijms25053003) ha revelat com a partir de l'anàlisi dels perfils de metabòlits hepàtics detectats en el plasma dels pacients, és possible comprendre la naturalesa i el maneig de la hepatotoxicitat per medicaments (DILI).

El DILI és una complicació hepàtica greu i heterogènia amb importants desafiaments diagnòstics i pronòstics clínics. En primer lloc, és difícil de diagnosticar perquè presenta signes i símptomes clínics comuns a la majoria d'afeccions hepàtiques. De manera que el seu diagnòstic es fa per exclusió d'altres patologies hepàtiques i mitjançant l'ús d'escales de probabilitat. Tradicionalment, l'afecció hepàtica per medicaments es presenta en diversos fenotips: hepatocel·lular, colèstasi o mixt, que es classifiquen sobre la base dels nivells aconseguits respecte a la normalitat d'alanina aminotransferasa (ALT) i de fosfatasa alcalina (ALP). Aquest enfocament, simplista, no captura plenament la diversitat de respostes individuals enfront d'un mateix fàrmac ni la progressió dinàmica de la malaltia hepàtica.

En un intent per examinar detalladament la diferents respostes individuals al dany hepàtic per medicaments, es va dissenyar un estudi clínic en el qual es van examinar mostres de plasma de 79 pacients diagnosticats inequívocament de DILI i en les quals es van analitzar els perfils metabolòmics, al llarg del procés de la malaltia, per a identificar biomarcadors representatius dels diferents tipus de mal cel·lular (hepatocel·lular o colèstasi) i les diferències existents entre pacients afectes pel mateix fàrmac. De la integració de les dades i mitjançant la construcció de models predictius avançats, va ser possible quantificar la contribució de cada subtipus de DILI en el quadre clínic d'un pacient determinat, la gravetat del mal (en quant es diferenciava l'estatus metabòlic del mateix individu una vegada restaurat el seu estat saludable), i com la magnitud i característiques del dany hepàtic evolucionaven amb el procés de DILI i la seua gradual recuperació.

Com assenyala Marta Moreno, investigadora de la Universitat de València i autora principal del treball, “basats en els models que prèviament havíem desenvolupat i validat, (https://doi.org/10.1007/s00204-023-03474-8), vam poder aplicar la nostra estratègia per a d’una banda, monitorar les variacions individuals en les respostes a un mateix medicament; d’altra, identificar transicions entre sub-fenotips al llarg de la progressió de la malaltia; i, a més, detectar altres característiques metabòliques presents en el DILI que no s'identifiquen amb els mètodes clínics estàndard”.

En aquest tipus d'estudis, “la precisió de l'anàlisi metabolòmic, i el posterior processament de les dades, és absolutament clau per a tractar d'extraure una informació clínicament rellevant per al pacient i al temps construir models matemàtics predictius” ha assenyalat l'investigador Guillermo Quintas, responsable d'aquesta part de l'estudi.

“La metabolòmica aplicada a l'estudi de la hepatotoxicitat està conformant-se com una potent eina per a examinar els canvis en el patró metabòlic de les cèl·lules, conseqüència del dany que aquestes patixen com a conseqüència de la hepatotoxicitat. Aquest patró intracel·lular té reflex en el mitjà extracelul·lar (exo-metaboloma), i a partir de la seua anàlisi pot inferir-ser les alteracions que les cèl·lules o l'òrgan estan patint. D'aquests canvis en el patró de metabòlits pot deduir-se quines alteracions metabòliques estan patint les cèl·lules. A partir d'ací, es pot extreure molta informació útil per a personalitzar el diagnòstic, seguiment i tractament dels pacients amb DILI,”, assenyala el professor de la Universitat de València José Castell, coordinador de la investigació.

Un reconegut equip d’investigació

La Unitat Mixta d’Hepatologia Experimental, a la qual pertanyen els autors del treball, està formada per personal docent i investigador de la Universitat de València i de l'Institut d'Investigació Sanitària de La Fe. Es tracta d'un nucli d'investigadors i investigadores, centrats en l'estudi del fetge, del metabolisme hepàtic i de la hepatotoxicitat per medicament, que ha obtingut un notable reconeixement per la seua dilatada trajectòria, i contribucions científiques, destacant per ser pioners en l'establiment dels cultius d'hepatòcits humans, del desenvolupament de mètodes predictius per a identificar la potencial hepatotoxicitat de nous medicaments, i de la teràpia cel·lular amb hepatòcits. Han sigut així mateix pioners en l'aplicació de la metabolòmica a l'estudi de la hepatotoxicitat en pacients i per a l'estudi dels mecanismes de hepatotoxicitat.

La Unitat forma així mateix part del CIBERHED (Malalties hepàtiques i digestives de l'Institut de Salut Carlos III i ha tingut una destacada i nombrosa participació en Projectes Europeus d'Investigació, d'entre els quals, els més recents han sigut EUTOXRISK (An Integrated European ‘Flagship’ Program Driving Mechanism-based Toxicity Testing and Risk Assessment for the 21st Century) i ONTOX (Ontology-driven and artificial intelligence-based repeated dose toxicity testing of chemicals for next generation risk assessment), projecte aquest últim que seguix en vigor.