Investigadors valencians desenvolupen un nou antiinflamatori que pot substituir als corticoides

Un equip d'investigació multidisciplinària compost per diversos instituts del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC), la Universitat Politècnica de València (UPV), i altres institucions acadèmiques i clíniques, ha desenvolupat un nou antiinflamatori amb menys efectes adversos i toxicitat que els corticoides i que, a diferència d'estos, preserva el sistema immune innat. El compost, denominat AG5, és un derivat sintètic d'un compost d'origen vegetal que ja s'ha experimentat en diversos models animals, comprovant la seua utilitat per a inhibir un dels efectes més greus dels processos inflamatoris associats a infeccions com la COVID-19, càncer i altres malalties inflamatòries cròniques. Els resultats, que inclouen diverses patents, es publiquen en Biomedicine and Pharmacotherapy.

Durant la pandèmia de COVID-19, els assajos clínics en pacients hospitalitzats van confirmar que els corticoides com la dexametasona van reduir la mortalitat, però van ser perjudicials quan es van aplicar davant els primers símptomes de la infecció. Això es deu al fet que la forta activitat immunosupressora d'estos fàrmacs afebleix la resposta immune primària, la qual cosa provoca un retard en l'eliminació de la infecció i resultats adversos en pneumònies virals greus.

En este escenari, al març de 2020 el Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC) va organitzar una Plataforma Temàtica Interdisciplinària (PTI) denominada Salut Global, en la qual col·laboren més de 400 investigadors de 144 grups d'investigació de diverses especialitats per a abordar els reptes que va plantejar l'epidèmia del coronavirus, des del social fins al terapèutic. Una de les virtuts d'esta plataforma va ser la de posar en contacte a diferents investigadors del CSIC, professors universitaris i hospitals d'Espanya, i posar la seua experiència, laboratoris i instal·lacions al servei de les millors idees i iniciatives, seleccionades per un comité d'experts.

Gràcies a esta iniciativa, un equip multidisciplinari compost per nombrosos grups d'investigació de diferents instituts del CSIC, de la Universitat Politècnica de València, així com d'altres institucions acadèmiques i clíniques, i liderat pels investigadors del CSIC José María Benlloch (Institut d'Instrumentació per a Imatge Molecular, i3M, CSIC-UPV), i Pablo Botella (Institut de Tecnologia Química, ITQ, CSIC-UPV), ha presentat AG5, un nou compost antiinflamatori no esteroidal (AINE) amb activitat inmunomoduladora.

Nova classe d'antiinflamatoris

Segons els investigadors del CSIC, la principal novetat d'AG5 és que inicia una nova classe d'antiinflamatoris. A diferència dels AINE, AG5 és capaç d'inhibir la tempesta de citocines (un dels símptomes més greus de la COVID-19 i altres patologies, associada amb la hiperreacción del sistema immunitari) com la dexametasona, però, a diferència dels corticoides, conserva adequadament la immunitat innata. Això és fonamental en les primeres etapes de qualsevol infecció nova, ja que el cos necessita desenvolupar una resposta de defensa contra el nou patogen, però també en el tractament de nombrosos tipus de càncer, en els quals la supressió de la resposta immune primària facilita el desenvolupament del tumor.

AG5 es va seleccionar a través d'un acurat estudi de detecció de derivats estructurals d'andrografólido per a millorar l'eficàcia i minimitzar la toxicitat. Els investigadors sostenen que este nou compost és un potencial substitut de la dexametasona (i, en general, dels corticoides), amb molts menys efectes adversos i toxicitat, i preservant a més el sistema immune innat.

Inhibeix la tempesta de citocines provocada pel virus SARS-CoV-2

Les proves in vitro han demostrat que AG5 és un inhibidor de la caspasa-1 (enzim implicat en la maduració de mediadors del sistema immune), i és capaç de modular la resposta immune en processos inflamatoris associats a infeccions bacterianes i virals. A més, s'ha demostrat l'eficàcia terapèutica d'AG5 en diferents models animals d'inflamació (peix zebra, ratolí), amb i sense infecció viral associada. Per exemple, AG5 és capaç d'inhibir la tempesta de citocines en ratolins humanitzats infectats amb el virus SARS-CoV-2 sense suprimir per complet la resposta immunitària.

L'equip d'investigació espera que AG5 siga també molt útil en el tractament de malalties inflamatòries cròniques com l'artritis reumatoide, la malaltia de Crohn, la inflamació pulmonar i la malaltia del fetge gras. Igualment, AG5 ha sigut proposat per a la prevenció i el tractament de la tempesta de citocines en la teràpia amb cèl·lules T (CAR-T) per al càncer. Els resultats d'AG5 s'han publicat en la revista Biomedicine and Pharmacotherapy. A més, han originat una patent espanyola aprovada en 2023, que actualment està en fase d'extensió a Europa i Amèrica del Nord. Recentment s'ha presentat una altra patent europea.

Assaig clínic per a fetge gras a partir de 2024

Actualment, la investigació preclínica amb AG5 està quasi completa, incloent-hi l'estudi toxicològic en diferents models animals validats (ratolí, rata i conill), i l'escalat per a la producció industrial d'este fàrmac està en curs. En 2024, l'equip d'investigació preveu una sol·licitud a l'Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris (AEMPS) per a assajos clínics de fase I i II en teràpia de la malaltia del fetge gras.

AG5 és un derivat sulfònic sintètic de l'andrografólido, el principi actiu de la planta Andrographis paniculata, endèmica d'unes certes regions de l'Índia, Sri Lanka i altres àrees del sud-est asiàtic. Des del punt de vista terapèutic, el derivat sulfònic presenta avantatges significatius, ja que augmenta notablement l'activitat antiinflamatòria, millorant també el perfil farmacocinètic.

Finançament

Este treball ha comptat amb el suport del Mecanisme de Recuperació i Resiliència NextGenerationEU a través de la Plataforma de Salut Global PTI+ del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC), i de la Generalitat Valenciana a través del programa “Ajudes urgents per a projectes d'investigació, desenvolupament tecnològic i innovació (R+D+i) per la COVID-19” amb diferents projectes, l'investigador principal dels quals és Pablo Botella (ITQ). Així mateix, este treball ha sigut finançat pel FONS SUPERA COVID-19 (l'investigador principal de la qual és el doctor Jesús San Miguel, Clínica Universitat de Navarra), i pel Programa Centre d'Excel·lència Severo Ochoa de l'Institut de Tecnologia Química (ITQ, CSIC-UPV).

Institucions participants

En este projecte, a més de l'i3M i de l'ITQ, la resta d'institucions participants són: Institut d'Investigacions Marines (IIM-CSIC); Centre d'Investigacions Biològiques Margarita Salas (CIB-CSIC); Institut Nacional d'Investigació i Tecnologia Agrària i Alimentària (INIA-CSIC); Centre d'Investigació Mèdica Aplicada (CIM, Universitat de Navarra); Clínica Universitat de Navarra (CUN); i Institut Maimónides d'Investigació Biomèdica de Còrdova (IMIBIC, Hospital Universitari Reina Sofia de Còrdova).