Investigadoras valencianas descubren los biomarcadores que avisan de la llegada del Alzheimer

Investigadoras de la Universitat de València, del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico Universitario de València, y el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) han identificado seis lípidos individuales como potenciales biomarcadores tempranos y mínimamente invasivos de la enfermedad de Alzheimer (EA) estrechamente relacionados con la patología cerebral. Las investigadoras señalan, no obstante, que es necesario seguir trabajando para validar estos biomarcadores en muestras de plasma humano.

Este trabajo también destaca la relevancia de la monitorización del ciclo estral, es decir, el conjunto de cambios fisiológicos que experimentan las hembras de los mamíferos no humanos en sus órganos reproductivos como respuesta a fluctuaciones hormonales que permite la ovulación y el apareamiento, pues podría ser relevante en estudios de metabolismo femenino.

La investigación forma parte de la tesis doctoral de Laura Ferré González, del Grupo de Investigación en Enfermedad de Alzheimer del IIS La Fe, que está siendo codirigida por las doctoras Consuelo Cháfer Pericás, del mismo grupo de investigación y autora de correspondencia del artículo, y Ana Lloret, catedrática de Fisiología de la Universitat de València (UV) e investigadora del Grupo de Investigación en Envejecimiento y Ejercicio Físico de INCLIVA y CIBERFES (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable) del Instituto de Salud Carlos III. Además, han participado, Artemis Ftara, del mismo grupo de investigación de INCLIVA y el mismo departamento de la UV; Ángel Balaguer, de la Facultad de Matemáticas de la UV; y Marta Roca, de la Unidad Analítica del IIS La Fe.

Los resultados del estudio, centrado en la relación entre la enfermedad de Alzheimer en fases tempranas y el perfil lipidómico en plasma, se han publicado recientemente en la revista Alzheimer’s Research & Therapy.

Este sábado, 21 de septiembre, es el Día Mundial del Alzheimer, que es la principal causa de demencia en la población mayor, esperándose un aumento de casos en el futuro al carecer de terapias efectivas hasta el momento. La tasa de incidencia es mayor en mujeres, posiblemente debido a su mayor longevidad en comparación con los hombres, diferencias de sexo (como las genéticas u hormonales), diferencias de género (influencias ambientales, sociales y culturales) o a una combinación de todas.

Entre muchas evidencias recogidas a lo largo de los años, se ha visto que el bajo nivel educativo, más común históricamente en las mujeres, es también un factor de riesgo. Además, el genotipo Apoe4, el mayor riesgo genético de padecer EA agrava la enfermedad en mujeres.

Estudios centrados en la mujer

Por otra parte, las mujeres presentan evidencias de un deterioro cognitivo y una neurodegeneración más rápidos que los hombres, a pesar de tener niveles similares de biomarcadores. Por ello, se requieren estudios centrados en la mujer que identifiquen nuevos biomarcadores potenciales para explicar las diferencias y avanzar en la detección precoz y en terapias focalizadas.

En la actualidad el diagnóstico de la EA se basa en técnicas costosas e invasivas, por lo que la necesidad de identificar nuevos biomarcadores en plasma ha cobrado importancia y, en particular, la identificación de biomarcadores lipídicos en muestras de sangre. En este sentido, se sabe que un desequilibrio del metabolismo lipídico da lugar a una funcionalidad cerebral anormal, caracterizando la progresión de la enfermedad. Algunos estudios han informado de una relación entre los niveles plasmáticos de lípidos y la EA. En general, las alteraciones lipídicas se correlacionan con el deterioro cognitivo, mostrando relación con la gravedad de la EA y con el desarrollo de múltiples trastornos psiquiátricos o neurológicos asociados al deterioro cognitivo.

En cuanto al género, son mucho menos numerosos los estudios focalizados en hembras, debido a que el análisis de los datos es más complejo por una mayor variabilidad asociada al ciclo estral. Por ello, son relevantes los estudios en hembras que investiguen biomarcadores de Alzheimer considerando esta variable.

Objetivos del estudio

El objetivo de este trabajo era realizar un estudio lipidómico en muestras de plasma de ratones hembra jóvenes transgénicos APPswe/PS1dE9 como modelo de enfermedad de Alzheimer, comparando con ratonas tipo salvaje de la misma colonia. Se identificaron los principales lípidos alterados en plasma debido a la enfermedad de Alzheimer temprana, se evaluó su relación con los lípidos en cerebro y se estudió el impacto del ciclo estral en los lípidos.

Se recogieron, procesaron y analizaron muestras de plasma de ratones hembra de tipo salvaje y transgénicos de Alzheimer (APP/PS1) de 5 meses de edad mediante un método de análisis lipidómico basado en la espectrometría de masas. Tras ello, se realizó un análisis estadístico que incluía enfoques univariantes y multivariantes para identificar diferencias lipídicas significativas relacionadas con la EA entre los grupos. Además, se realizaron pruebas citológicas para confirmar las fases del ciclo estral.

El presente estudio permitió identificar los principales lípidos alterados en la EA temprana en el modelo de ratón hembra APP/PS1, ver su relación con el lipidoma cerebral y el efecto de la fase del ciclo estral sobre el metabolismo lipídico, sugiriendo que pueden detectarse alteraciones lipídicas en el plasma en las fases más tempranas de la EA. Además, se encontraron correlaciones significativas entre los niveles de lípidos plasmáticos y cerebrales.

En general, este estudio ha mostrado algunas relaciones entre el metabolismo lipídico en plasma y en áreas cerebrales, identificando seis lípidos individuales como potenciales biomarcadores tempranos y mínimamente invasivos de la EA estrechamente relacionados con la patología cerebral. Por otro lado, este trabajo también destaca la importancia de la monitorización del ciclo estral, ya que podría ser relevante en estudios de metabolismo femenino.

Referencia:

Ferré-González, L., Balaguer, Á., Roca, M. et al. Plasma lipidomics in early APP/PS1 female mouse model and its relationship with brain: Is it affected by the estrous cycle?. Alz Res Therapy 16, 183 (2024). Doi: 10.1186/s13195-024-01549-x